La principal causa de enfermedad de Addison es la adrenalitis autoinmunitaria, la cual produce el 80% de casos. Se relaciona con una incidencia alta de otros trastornos inmunitarios y autoinmunitarios endocrinos.
La segunda causa es la tuberculosis. Otras causas menos frecuentes serían la hemorragia suprarrenal, procesos infiltrativos coo la amioloidosis y la hemocromatosis, patología neoplásica y la acción de algunos fármacos, como el ketoconazol y el etomidato entre otros.

La enfermedad de Addison autoinmunitaria a menudo se acompaña de otros trastornos inmunitarios. Hay dos síndromes en los cuales puede ocurrir insuficiencia suprarrenal autoinmunitaria:
El síndrome poliglandular autoinmunitario tipo 1 (APS1): trastorno autosómico recesivo que por lo general se presenta durante la niñez y se acompaña de hipoparatiroidismo, insuficiencia suprarrenal y candidiasis mucocutánea.
El síndrome poliglandular autoinmunitario tipo 2 (APS2): Se asocia diabetes mellitus tipo 1 y enfermedad tiroidea autoinmunitaria. Otros trastornos relacionados menos comunes son alopecia areata, vitiligo, hipogonadismo primario, anemia perniciosa y enfermedad celiaca.