Der Bahnhof Cottbus ging am 13. September 1866 mit der Eröffnung der Bahnstrecke aus Berlin in Betrieb. 1867 wurde diese bis Görlitz verlängert. 1870 wurde das Empfangsgebäude eingeweiht; durch seine Lage zwischen den Gleisen entstand ein Inselbahnhof. In den folgenden Jahren wurden weitere Bahnstrecken in der Region gebaut. Für die GroßenhainCottbuser Eisenbahn wurde 1873 der Großenhainer Bahnhof, nördlich des Berliner Bahnhofs gebaut. 1880 wurde dieser Bahnhof wieder geschlossen und die Züge vom Berliner Bahnhof abgefertigt. Das Empfangsgebäude des Großenhainer Bahnhofs existiert noch und dient der Bahnverwaltung.

1886 wurden die Bahnsteige durch einen Tunnel verbunden. Im Norden des Bahnhofes entstanden Güterverkehrsanlagen.

1899 baute die Spreewaldbahn ihren Endbahnhof mit Anschluss an den Staatsbahnhof nördlich der Anlagen. Die letzten Reste dieses Betriebes wurden 1983 abgebaut; das Empfangsgebäude blieb erhalten.

Bereits 1927 gab es Planungen, wegen der beengten Situation, das Empfangsgebäude in Insellage durch ein neues Gebäude auf der Südseite der Gleise abzulösen. Diese wurden jedoch wegen der Weltwirtschaftskrise nicht verwirklicht.
Bahnhof Cottbus, Empfangsgebäude von Osten (1990)

Im Februar 1945 wurden das Empfangsgebäude und weitere Teile des Bahnhofes bei einem Luftangriff zerstört. Nach dem Krieg mussten deswegen anstelle der zerstörten Gebäude Baracken für die Reisendenabfertigung gebaut werden. Dieses Provisorium hielt sich eine lange Zeit, erwies sich jedoch mehr und mehr als ungenügend. Ende der 1960er Jahre gab es deswegen erneute Planungen für den Bau eines Empfangsgebäude auf der Südseite. 1970 begannen die ersten Bauvorbereitungen. Da Cottbus insbesondere für den Güterverkehr nicht zuletzt wegen des umfangreichen Braunkohleabbaus in der Region ein wichtiger Eisenbahnknoten war, mussten vor dem Bau umfangreiche Vorbereitungen getroffen werden. Dazu gehörten der zweigleisige Ausbau mehrerer Strecken im Bereich Cottbus, um den Knoten zu entlasten. Ein zusätzlicher Bahnsteig wurde gebaut. 1974 begannen die Arbeiten für den neuen Bahnsteigtunnel. Nach vierjähriger Bauzeit ging am 5. Oktober 1978 schließlich das neue Empfangsgebäude im Betrieb.

Am 30. September 1989 wurde der elektrische Betrieb auf der Strecke LübbenauCottbus und damit im Bahnhof Cottbus aufgenommen. Am 16. Dezember des gleichen Jahres folgte die Strecke aus Richtung Finsterwalde. 1990 folgten die Strecken in Richtung Senftenberg und Guben.

1995 fand die Bundesgartenschau in Cottbus statt. Aus diesem Anlass wurde das Empfangsgebäude umfassend saniert und ausgebaut. Am 7. Dezember 2002 wurde ein ICE 2 (Baureihe 402) von der damaligen Oberbürgermeisterin Karin Rätzel im Bahnhof Cottbus auf den Namen Cottbus/Chósebuz getauft.

Ende November 2010 ging ein neues Elektronisches Stellwerk in Betrieb. Dieses ersetzte 13 alte Stellwerke und steuert alle Signale, Weichen und Bahnübergänge im Bereich des Cottbuser Bahnhofes von der Betriebszentrale in BerlinPankow aus. Während der Inbetriebnahme der rund 50 Millionen Euro teuren Anlage musste der Bahnhof für ein komplettes Wochenende gesperrt werden.

Aufgenommen wurden verschiedene Regios von der Deutschen Bahn und der Ostdeutschen Eisenbahn GmbH sowie 2 Fernzüge der EuroCity's EC249 und 248 und einiges vom Nahverkehr am Cottbusser Hauptbahnhof.

Aufgenommen mit der Panasonic TZ41